أكاديمية شمرا - محرك بحث للأكاديميين العرب | ديناميكيات توزيع مستقبلات الخلايا التائية بعد ضمور الغدة الصعترية الحاد وإعادة التنشيط (2023)

ملخص باللغة العربية ملخص باللغة الإنجليزية

تشكل مجموعة الخلايا التائية التي تعبر عن نفس تسلسل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) استنساخًا للخلايا التائية. يعكس عدد استنساخ الخلايا التائية المختلفة في الكائن الحي عدد مستقبلات الخلايا التائية المختلفة (TCRs) الناتجة عن إعادة تركيب V(د) شرائح الجين J أثناء تطور الخلايا التائية في الغدة الصعترية. يعد تنوع TCR وبشكل أكثر تحديدًا توزيع الوفرة النسيلية عاملاً مهمًا في وظيفة المناعة. تحدث أنماط إعادة التركيب المحددة بشكل متكرر أكثر من غيرها ، ومن المعروف أن التفاعلات اللاحقة بين TCRs والمستضدات الذاتية تؤدي إلى تكاثر الخلايا التائية السابقة والحفاظ عليها. تعتمد هذه العمليات على TCR ، مما يؤدي إلى معدلات تعتمد على الاستنساخ لتصدير الغدة الصعترية وانتشار الخلايا التائية الساذجة. باستخدام نهج المجال المتوسط ​​لحل نموذج هجرة المواليد والوفيات المنظم والتعديل بسبب أخذ العينات ، نحدد بشكل منهجي كيف تؤثر التغايرات المعتمدة على TCR في معدلات الهجرة والتشتت على شكل توزيع الوفرة النسيلية (عدد الحيوانات المستنسخة المتميزة يمثله عدد معين من الخلايا أو بعدد الحيوانات المستنسخة). من خلال مقارنة أرقام الاستنساخ المتوقعة المستمدة من نموذج هجرة الولادة والوفاة غير المتجانسة مع عينات تجريبية من الحيوانات المستنسخة ، نوضح أنه في حين أن عدم التجانس في معدلات الهجرة يسبب تغيرًا طفيفًا جدًا في أعداد الاستنساخ المتوقعة ، فإن التباين الكبير في معدلات التشتت ضروري لتوليد الوفرة الملحوظة باستخدام قيم معقولة للمعلمات الفسيولوجية. يوفر تحليلنا قيودًا على المعلمات الفسيولوجية اللازمة للحصول على تنبؤات تناسب البيانات نوعياً. تم مناقشة افتراضات النموذج والعوامل الميكانيكية الهامة الأخرى المحتملة.

من المعروف أن الاستجابة المناعية التكيفية للإنسان تنخفض مع تقدم العمر ، مما يؤدي إلى زيادة شدة المرض الناجم عن العوامل الممرضة ، وضعف فعالية اللقاح ، وزيادة انتشار السرطان لدى كبار السن. التآكل المرتبط بالعمر في حجرة الخلايا التائية هكتارتم التورط فيه كسبب محتمل ، لكن الآليات الأساسية التي تقود هذا الاستمناع لم يتم وضعها على شكل نمذجة كمية ولم يتم تحليلها بشكل منهجي. من المعروف أن تنوع مستقبلات الخلايا التائية ، أو مدى استجابات تجمع الخلايا التائية للمستضدات المشتقة من العوامل الممرضة ، يتناقص مع تقدم العمر ، لكن الصعوبات التجريبية الكامنة تمنع التحليل الدقيق على مستوى الكائن الحي بأكمله. في هذه المقالة ، نقوم بصياغة نموذج رياضي ميكانيكي لديناميكيات الخلايا التائية على مستوى السكان المناعي الذي يوفر تقديرات كمية للتنوع. نحدد تقديرات مختلفة للتنوع تعتمد على العدد الفردي للخلايا في استنساخ مناعي معين. نظهر أن التنوع يتناقص مع تقدم العمر ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض إنتاج الخلايا التائية الجديدة بواسطة الغدة الصعترية وما يترتب على ذلك من فقدان إجمالي للنسخ المناعية الصغيرة.

غالبًا ما نواجه مجموعة كبيرة من الأجسام المضادة ونريد اختيار تلك التي لديها أعلى نسبة تقارب لمستضدها المتعارف عليه. على سبيل المثال ، عند تطوير علاج من الخط الأول لمُمْرِض جديد ، قد نبحث عن مثل هذه الأجسام المضادةالمرضى الذين تعافوا. هناك طرق تجريبية فعالة لتحقيق ذلك ، مثل فرز الخلايا والطعم. ومع ذلك ، فهي تستغرق وقتًا طويلاً ومكلفة. يوفر تسلسل الجيل التالي من ذخيرة مستقبلات الخلايا البائية (BCR) مصدرًا إضافيًا للتسلسلات التي يمكن استغلالها إذا كان لدينا طريقة موثوقة لاختيار تلك التي تشفر أفضل الأجسام المضادة. في هذا البحث ، نقدم طريقة تستخدم المعلومات التطورية من عائلة من المتواليات ذات الصلة التي تشترك في سلف مشترك للتنبؤ بمدى ألفة كل جسم مضاد ناتج إلى مستضده. بالاقتران مع المعلومات حول هوية المستضد ، يجب أن توفر هذه الطريقة مصدرًا للأجسام المضادة الجديدة الفعالة. نقدم أيضًا طريقة لمهمة ذات صلة: بالنظر إلى الجسم المضاد موضع الاهتمام ونسب أسلافه المفترض ، أي فروع الشجرة من المحتمل أن تحتوي على طفرات كبيرة تعزز التقارب؟ يتم تنفيذ هذه الأساليب كجزء من التطوير المستمر لحزمة استدلال أجزاء BCR ، المتاحة على https://github.com/psathyrella/partis.

يمكن أن ينتشر فيروس HIV-1 بين الخلايا الحساسة من خلال آليتين: العدوى الخالية من الخلايا بعد انتشار العدوى في المرحلة السائلة ، والانتقال المباشر عالي الكفاءة من خلية إلى خلية عبر الاتصال بالخلايا المناعية. مساهمة هذا الانتشار الهجينآلية تطور فيروس HIV-1 في الجسم الحي ، والتي تعتبر أيضًا من سمات بعض حالات تفشي دودة الكمبيوتر الرئيسية ، لا تزال غير معروفة. هنا ، نقدم نموذجًا رياضيًا جديدًا يتضمن صراحة قدرة HIV-1 على استخدام آليات الانتشار الهجين ويقيم الآثار المترتبة على التسبب في الإصابة بفيروس HIV-1. يلتقط النموذج المراحل الرئيسية لمسار الإصابة بفيروس HIV-1 في مجموعة من المرضى غير المعالجين ويتنبأ أيضًا بدقة بنتائج تجربة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية قصيرة المدة في تجربة الانقلاب المصلي (SPARTAC). باستخدام هذا النموذج ، وجدنا أن الانتشار الهجين أمر بالغ الأهمية لبذر وتأسيس العدوى ، وأن الانتشار من خلية إلى خلية وزيادة تنشيط خلايا CD4 + T مهمان لتطور HIV-1. على وجه الخصوص ، يتنبأ النموذج بأن الانتشار من خلية إلى خلية يصبح أكثر كفاءة مع تقدم العدوى ، وبالتالي قد يكون عائقًا كبيرًا أمام العلاج. إن التنبؤ بتأثير العلاجات المختلفة على تقدم HIV-1 يؤكد أهمية التدخل المبكر ويقترح أن العلاجات التي تستهدف بشكل فعال انتشار فيروس HIV-1 من خلية إلى أخرى قد تؤخر تطور الإيدز. تقترح هذه الدراسة أن التكاثر الهجين هو سمة أساسية لعدوى فيروس العوز المناعي البشري وتوفر إطارًا رياضيًا يدمج هذه الميزة لتقييم الاستراتيجيات العلاجية المستقبلية.

من المعروف أن مجموعة جينات الغلوبولين المناعي في السلالة الجرثومية للفرد ، والتي عند إعادة التركيب تخلق مستقبلات الخلايا البائية ، تختلف اختلافًا كبيرًا بين الأفراد. في البشر ، على سبيل المثال ، كل شخص لديه فقط جزء صغير من الساعاتمن الأليلات V المعروفة علاوة على ذلك ، فإن المجموعة المقبولة حاليًا من الأليلات V المعروفة غير مكتملة (خاصة للعينات غير الأوروبية) وتحتوي على عدد كبير من الأليلات الزائفة. ينتج عن عدم اليقين الناتج عن وجود أليلات الغلوبولين المناعي في عينة معينة تعليقات توضيحية غير صحيحة لتسلسل مستقبلات الخلايا البائية ، وخاصة السوابق التي تم استنتاجها بشكل غير صحيح. في هذا البحث ، أوضحنا أولاً أن الممارسة الشائعة حاليًا المتمثلة في مطابقة كل تسلسل مع أقرب تطابق له مع المجموعة الكاملة من أليلات IMGT ينتج عنه عدد كبير جدًا من الأليلات الكاذبة غير الموجودة في المجموعة الحقيقية للأليلات V في عينات السلالة الجرثومية. قمنا بعد ذلك بوصف طريقة جديدة لاستنتاج مجموعة جينات السلالة الجرثومية لكل فرد من بيانات التسلسل العميق وإظهار أنها تتحسن على الأساليب الحالية من خلال إجراء مقارنة مفصلة عبر مجموعة من عينات البيانات المحاكاة والحقيقية. هذه الطريقة الجديدة مضمنة في مجموعة الاستنساخ وحزمة استدلال التعليقات التوضيحية على الأجزاء ، وهي متاحة على https://github.com/psathyrella/partis ، وتعمل افتراضيًا دون التأثير على وقت التشغيل الكلي.